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　　二甲雙胍緩釋片人體生物等效性試驗(yàn)方案

　　1.實(shí)驗(yàn)藥品

　　受試制劑：二甲雙胍緩釋片，由XXX公司研制，500mg/片；

　　參比制劑：二甲雙胍緩釋片，由Bristol-Myers Squibb Company生產(chǎn)，產(chǎn)地為美國，商品名：格華止（Glucophage XR），500mg/片。

　　2.受試者選擇

　　選擇健康男性女性自愿受試者，入選的單一性別受試者例數(shù)約占總例數(shù)的1/2（不低于總例數(shù)的1/3），年齡在18周歲以上，體重在60kg至80kg，身高在160cm至180cm。

　　3.受試者例數(shù)的確定

　　經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換進(jìn)行等效性分析：

　　設(shè)θ=μT/μR，此時生物等效性區(qū)間為（0.8，1.25）。這時有：

　　當(dāng)1＜θ＜1.25時，n≥[t(α,2n-2)+t(β/2,2n-2)]2[CV/(ln1.25-lnθ)]2；

　　當(dāng)0.8＜θ＜1時，n≥[t(α,2n-2)+t(β/2,2n-2)]2[CV/(lnθ-ln0.8)]2；

　　α為顯著性水平，取α=0.05(5%)；1-β為把握度，定為80%，即β取20%，CV為兩制劑等效性檢驗(yàn)中檢測指標(biāo)的變異性，θ為差別。

　　根據(jù)文獻(xiàn)查閱的二甲雙胍片的個體內(nèi)變異系數(shù)為23%左右。設(shè)差別（θ）為5%，根據(jù)上述公式，計(jì)算出受試者例數(shù)應(yīng)為28例左右。

　　建議先進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，正式實(shí)驗(yàn)例數(shù)按照預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定。

　　4.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　本試驗(yàn)分為預(yù)試驗(yàn)和正式試驗(yàn)兩個階段。

　　4.1 預(yù)實(shí)驗(yàn)

　　12名受試者男女各半，按性別和體重隨機(jī)分為A、B兩組，進(jìn)行空腹生物等效性試驗(yàn)。本試驗(yàn)采用單劑量、雙周期、雙制劑、雙順序交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩周期間的清洗期為1周。受試者每周期早晨空腹口服受試制劑或參比制劑1片（規(guī)格為1 g），給藥順序見表1。

　　

　　4.2 正式實(shí)驗(yàn)

　　受試者按性別和體重隨機(jī)分為A、B、C、D四組，其中A、B組進(jìn)行空腹生物等效性試驗(yàn)，C、D組進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。本試驗(yàn)采用單劑量、雙周期、雙制劑、雙順序交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩周期間的清洗期為1周。

　　空腹生物等效性試驗(yàn)：受試者每周期早晨空腹口服受試制劑或參比制劑1片（規(guī)格為1 g），給藥順序見表2。

　　餐后生物等效性試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時。受試者試驗(yàn)當(dāng)日給藥前30分鐘時開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開始進(jìn)餐后30分鐘時準(zhǔn)時服用受試制劑或參比制劑1片（規(guī)格為1 g），給藥順序見表2。

　　5.試驗(yàn)過程

　　5.1試驗(yàn)前的準(zhǔn)備

　　試驗(yàn)前應(yīng)向受試者說明試驗(yàn)的利弊和風(fēng)險，獲得受試者的知情同意。研究人員應(yīng)詢問受試者的既往病史、藥物過敏史和實(shí)物過敏史，然后對受試者進(jìn)行體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查。

　　受試者于兩周期試驗(yàn)前一日入住臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病房，應(yīng)保證試驗(yàn)前禁食10小時以上。

　　5.2試驗(yàn)中的服藥方法

　　試驗(yàn)當(dāng)日，空腹試驗(yàn)組受試者（A、B組）于早7時空腹條件下分別口服受試制劑或參比制劑1片（規(guī)格為1 g），用240 mL溫開水送服。餐后試驗(yàn)組受試者（C、D組）于早7時開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開始進(jìn)餐后30分鐘時準(zhǔn)時口服受試制劑或參比制劑1片（規(guī)格為1 g），用240 mL溫開水送服。給藥后檢查口腔和盛藥容器，以確保藥物被正確服用。

　　注：該藥物給藥后4 h內(nèi)，應(yīng)給予240 mL 20%的葡萄糖水溶液。分4次輸注，每次60 mL，15 min內(nèi)輸完。

　　5.3清洗期的確定

　　根據(jù)指導(dǎo)原則，試驗(yàn)周期之間的清洗期應(yīng)為待測物7倍半衰期以上，制定出本試驗(yàn)兩周期間的清洗期為1周。

　　5.4試驗(yàn)后的體檢

　　試驗(yàn)結(jié)束后當(dāng)天分別進(jìn)行全面的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及ECG檢查，異常者需7日內(nèi)進(jìn)行隨訪。

　　5.5采血點(diǎn)的設(shè)定

　　每周期服藥前（給藥前1小時內(nèi)）和服藥后1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、8.0、10.0、12.0、15.0、24.0、36.0、48.0、和60.0小時靜脈采血4mL/人，置肝素化離心試管中，混勻。

　　5.6血液樣品的處理

　　采集的血液樣品立即離心（3000 rpm，10 min），分離血漿，分裝兩管，-20C ~-80C保存?zhèn)錅y，其中一份備測，一份待備份。樣品從采集至放入冰箱不得超過2小時。

　　5.7數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

　　需提供的藥代動力學(xué)相關(guān)信息：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax幾何均值、算術(shù)均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間(CI)等。不應(yīng)基于統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，或者單純的藥動學(xué)理由剔除數(shù)據(jù)。

　　置信區(qū)間的數(shù)值要保留足夠的有效位數(shù)。生物等效的標(biāo)準(zhǔn):置信區(qū)間的數(shù)值應(yīng)不得低于80.00%，且不超過125.00%。

　　5.8試驗(yàn)期間的飲食管理

　　受試者試驗(yàn)前晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10小時，不禁水過夜。試驗(yàn)當(dāng)日，受試者服藥后4、10小時統(tǒng)一進(jìn)清淡飲食。服藥2小時后方可飲水，但飲水量不得超過3 L/24 h。試驗(yàn)期間，受試者禁止吸煙及喝茶、咖啡、含咖啡因飲料和柚子汁。

　　5.9合并用藥

　　本次試驗(yàn)前兩周以及試驗(yàn)期間禁止使用任何其他藥物；所有已經(jīng)使用的合并藥物(化學(xué)名和/或商品名)均需記錄在病例報告表上。

　　5.10血漿樣品的運(yùn)送

　　每批試驗(yàn)結(jié)束后，血漿在冷凍條件下（干冰保存），-70°C以下冷凍保存至分析測試完成。