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　　一致性評(píng)價(jià)品種分析報(bào)告

　　一、概況

　　【通用名】鹽酸二甲雙胍緩釋片

　　【英文名】MetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets

　　【劑型】緩釋片

　　【規(guī)格】0.5g0.25g

　　【適應(yīng)癥】單獨(dú)使用，建議聯(lián)合飲食及運(yùn)動(dòng)療法，達(dá)到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖作用。還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】【5】

　　據(jù)報(bào)道，鹽酸二甲雙胍的胃腸道吸收不完全，研究顯示鹽酸二甲雙胍500mg普通片的空腹絕對(duì)生物利用度約為50-60%；普通片與食物一起服用，吸收程度會(huì)降低，峰濃度下降，達(dá)峰時(shí)間延遲。據(jù)報(bào)道口服同等劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片血漿峰濃度比普通片低20%，但吸收程度相似。鹽酸二甲雙胍緩釋片同食物一起服用，吸收量大約增加50%，食物對(duì)緩釋片的血漿峰濃度和達(dá)峰時(shí)間無影響。重復(fù)使用鹽酸二甲雙胍緩釋片，未見二甲雙胍在體內(nèi)蓄積。據(jù)報(bào)道，單次口服850mg鹽酸二甲雙胍時(shí)，其表觀分布容積平均為654±358L，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合；鹽酸二甲雙胍片在常規(guī)臨床劑量和給藥時(shí)間時(shí)，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間是24-48小時(shí)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度是1μg/ml。在對(duì)照臨床試驗(yàn)期間，即使使用最大劑量，它的最高血漿濃度也不超過5μg/ml。

　　據(jù)報(bào)道，給健康志愿者靜注單劑二甲雙胍，藥物以原型從尿液排出，不經(jīng)肝臟代謝，也不經(jīng)膽汁排泄，腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑。口服后，24小時(shí)內(nèi)約90%吸收到體內(nèi)的藥物經(jīng)腎臟消除，血漿消除半衰期約為6.2(4.0～8.7)小時(shí)；全血的消除半衰期為17.6小時(shí)，提示紅細(xì)胞可能是一個(gè)分布室。

　　腎功能不全患者，二甲雙胍血漿半衰期延長(zhǎng)，腎清除下降與肌酐清除率下降一致。尚無肝功能不全患者使用二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)資料。

　　健康老年人服藥后二甲雙胍的血漿總清除降低，半衰期延長(zhǎng)，血漿峰濃度升高，提示二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)隨年齡改變主要是因腎臟功能的改變。因此年齡在80歲以上的患者不推薦首選本品治療，除非測(cè)定肌酐清除率提示腎功能沒有減低。

　　【體外溶出數(shù)據(jù)】日本溶出度數(shù)據(jù)見附件；FDA無數(shù)據(jù)。

　　【BCS分類】

　　二、鹽酸二甲雙胍緩釋片國(guó)內(nèi)上市情況

　　2016.05.18查CFDA基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示：鹽酸二甲雙胍緩釋片47個(gè)國(guó)產(chǎn)批文3個(gè)進(jìn)口批文，規(guī)格：0.5g、0.25g。

　　進(jìn)口廠家與美國(guó)RLD為同一廠家：Bristol-Myers Squibb Company，產(chǎn)地為美國(guó)，中美上海施貴寶制藥有限公司分包裝，商品名：格華止（Glucophage XR），規(guī)格：0.5g。標(biāo)準(zhǔn)收錄于：中檢所進(jìn)口藥品復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)(25)。（國(guó)內(nèi)上市詳情見附件）

　三、FDA參比制劑廠家情況

　　1、RLD廠家信息

　　鹽酸二甲雙胍緩釋片F(xiàn)DA共有三家參比制劑：

　　◆ BRISTOL MYERS SQUIBB公司于2000.10.13上市，商品名：GLUCOPHAGE XR，規(guī)格：750mg（RLD）、500mg。

　　◆ ANDRX LABS LLC公司于2004.4.28上市，商品名：FORTAMET，規(guī)格：1g（RLD）、500mg。

　　◆ SANTARUS INC公司于2005.6.3上市，商品名：GLUMETZA，規(guī)格：1g（RLD）、500mg。

　　3、FDA仿制廠家

　　除三家RLD廠家外，F(xiàn)DA另有17個(gè)廠家的仿制品種上市（在售，不含已退市品種）。

　　四、參比制劑建議

　　鹽酸二甲雙胍緩釋片國(guó)內(nèi)有進(jìn)口廠家，且為美國(guó)RLD廠家：Bristol-Myers Squibb Company，產(chǎn)地為美國(guó)，中美上海施貴寶制藥有限公司分包裝，商品名：格華止（Glucophage XR），規(guī)格：0.5g。

　　或者選擇BRISTOL MYERS SQUIBB公司于2000.10.13通過FDA上市的GLUCOPHAGE XR，規(guī)格：750mg（RLD）、500mg。

　　上述兩個(gè)品種均符合CFDA發(fā)布的普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定技術(shù)指導(dǎo)原則（2016年第61號(hào)）的要求，建議作為參比制劑。

　　五、結(jié)論

　　鹽酸二甲雙胍緩釋片難度系數(shù)為第III類，其API的BCS分類為3類，為緩釋制劑，可先行開展與原研處方對(duì)比等預(yù)實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)該品種體外一致性差異。

　　參考文獻(xiàn)：

　　1、NICHD和美國(guó)食品藥品管理局研究歸納的BCS分類（2011年）

　　2、世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（2005年）

　　3、BDDCS Applied to Over 900 Drugs

　　4、Tsrlinc 分類  http://www.tsrlinc.net/search.cfm

　　5、鹽酸二甲雙胍緩釋片國(guó)內(nèi)上市說明書

　　6、GLUCOPHAGE XR、FORTAMET、GLUMETZA美國(guó)上市說明書